A hipofosfatásia (HPP) é uma doença genética rara caracterizada por uma mineralização (“calcificação”) deficiente dos ossos e dentes.
Os problemas ocorrem porque a mineralização é o processo pelo qual os ossos e os dentes absorvem o cálcio e o fósforo necessários para uma dureza e resistência adequadas.
A mineralização deficiente resulta em ossos moles e propensos a fraturas e deformações.
Uma mineralização deficiente dos dentes pode levar à sua perda.
Os sintomas específicos da HPP são amplos em termos de gravidade e podem variar muito de pessoa para pessoa, por vezes até entre pessoas afetadas da mesma família.
Existem seis formas clínicas principais de HPP que variam de uma forma “perinatal” (imediatamente antes e depois do parto) extremamente grave, que pode causar um nado-morto, a uma forma mais comum (“odonto-HPP”) associada apenas à perda precoce de dentes de leite (decíduos), mas sem anomalias ósseas.
A HPP é causada por alterações (mutações) no gene ALPL que produz uma enzima chamada fosfatase alcalina tecidual não específica (TNSALP).
Estas mutações levam a uma baixa atividade desta enzima, que deveria decompor um químico chamado pirofosfato inorgânico, que bloqueia a mineralização.
Dependendo da forma específica, a HPP pode ser herdada de forma autossómica recessiva (entre irmãos e irmãs) ou autossómica dominante (várias gerações).
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{g_493}{g_491}Sinais e sintomas{/g_491}{/g_493}{x_494} A HPP apresenta uma gravidade muito ampla.
As seis principais formas clínicas são sobretudo separadas com base na idade em que os sintomas ocorrem e o diagnóstico é feito.
Por gravidade decrescente, essas formas são chamadas de perinatal, infantil, juvenil (grave ou leve), adulta e odonto-hipofosfatásia.
De um modo geral, a gravidade da HPP está correlacionada com a quantidade de atividade da fosfatase alcalina que permanece no corpo, com a menor atividade enzimática a causar doença mais grave.
Uma vez que a HPP tem uma gravidade abrangente, é importante observar que as pessoas afetadas raramente têm todos os sintomas discutidos abaixo, pelo que casa pessoa afetada é, na sua essência, única.
Algumas crianças têm complicações graves no início da vida; outras têm uma doença ligeira que pode melhorar durante a vida jovem adulta.
Os pais devem falar com o médico e a equipa médica do seu filho ou da sua filha sobre os sintomas específicos e o que o futuro lhe reserva.
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A HPP perinatal tem uma fosfatase alcalina muito baixa que bloqueia marcadamente a mineralização do esqueleto, inclusivamente no útero.
São típicos os braços e pernas curtos e arqueados, as costelas subdesenvolvidas e a deformidade torácica.
Algumas gestações terminam em nado-morto.
Alguns recém-nascidos afetados sobrevivem durante vários dias. Contudo, se não receberem tratamento, morrem de insuficiência respiratória devido às deformações e à fraqueza do tórax.
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No momento do nascimento, a HPP pré-natal benigna é muito menos grave do que a HPP perinatal e apresenta membros arqueados.
A deformidade esquelética pode ser identificada por estudos de ultrassom durante a gravidez.
Nesta forma, as malformações esqueléticas melhoram gradualmente após o nascimento, eventualmente com os sinais e sintomas que variam de HPP infantil a odonto-hipofosfatásia.
A HPP infantil pode não ter anomalias visíveis à nascença, mas as complicações tornam-se visíveis nos primeiros seis meses de vida.
O problema inicial pode ser o facto de o bebé não ganhar peso e não crescer de acordo com o esperado, o que se designa por “insuficiência de crescimento”.
Por vezes, os ossos do crânio fundem-se, o que se designa por craniossinostose, o que pode levar a uma deformação da cabeça (braquicefalia).
A craniossinostose também pode aumentar a pressão do líquido (líquido cefalorraquidiano) que envolve o cérebro, uma condição conhecida como “hipertensão intracraniana”.
Esta condição pode causar dores de cabeça e abaulamento dos olhos (proptose), podendo ser detetada na parte de trás do olho pelo inchaço do disco ótico (papiledema).
Os bebés afectados têm ossos amolecidos, enfraquecidos e deformados, consistentes com raquitismo.
O raquitismo é um termo geral para as complicações devidas a uma mineralização defeituosa do esqueleto durante o crescimento, com amolecimento do osso e deformações arqueadas características.
É possível que os ossos dos pulsos e dos tornozelos fiquem mais largos.
Frequentemente, os bebés afetados têm deformações e fraturas no peito e nas costelas, predispondo-os à pneumonia.
Podem desenvolver-se graus variáveis de insuficiência pulmonar e dificuldades respiratórias, evoluindo por vezes para uma insuficiência respiratória com risco de vida.
Podem ocorrer episódios de febre e ossos dolorosos e sensíveis.
A diminuição do tónus muscular (hipotonia) é característica, de modo que o bebé parece “flácido”, por vezes causada por níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia) que também podem causar vómitos, obstipação, fraqueza, má alimentação e lesões nos renais.
Podem ocorrer convulsões dependentes da vitamina B6.
Por vezes, a mineralização do esqueleto melhora espontaneamente durante a primeira infância. Porém, se não for tratada, a baixa estatura e as deformações esqueléticas podem persistir durante toda a vida.
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A HPP infantil e juvenil é altamente variável, devendo ser consideradas as formas graves e ligeiras.
As crianças afetadas desenvolvem, por vezes, craniossinostose com hipertensão intracraniana.
As malformações esqueléticas podem tornar-se visíveis aos 2 a 3 anos de idade.
Podem ocorrer dores nos ossos e nas articulações.
Normalmente, um ou mais dentes de leite caem antes do quinto aniversário.
Alguns doentes apresentam debilidade com atraso na marcha e, depois, uma marcha distinta e bamboleante.
Por vezes, ocorrem melhorias espontâneas na idade jovem adulta, mas podem ocorrer complicações durante a meia-idade ou no final da vida adulta.
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A HPP adulta também apresenta sinais e sintomas muito variados.
Os homens e as mulheres afetados têm “raquitismo adulto”, chamado “osteomalácia”, um amolecimento dos ossos nos adultos.
A dor óssea é comum.
Os adultos afetados podem perder os dentes.
Alguns têm um historial de raquitismo durante a infância ou de perda precoce dos dentes de leite.
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Podem ocorrer fraturas, sobretudo “fraturas de stress” nos pés, numa fase inicial, ou, subsequentemente, “pseudofraturas” na coxa.
As fraturas repetidas podem causar dor crónica e fraqueza.
As fraturas da coluna vertebral são menos frequentes.
A inflamação das articulações e a dor perto ou à volta de certas articulações devido à acumulação de cristais de fosfato de cálcio (periartrite calcificante) ou a uma doença chamada condrocalcinose na cartilagem danificam, por vezes, as articulações.
Algumas pessoas afetadas têm uma artrite súbita e grave denominada pseudogota.
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A odonto-hipofosfatásia caracteriza-se pela perda precoce dos dentes de leite durante o primeiro ano ou na primeira infância, ou então pela perda inesperada de dentes na idade adulta.
Neste caso, os problemas dentários são um fenómeno isolado sem os problemas ósseos característicos de outras formas de HPP.
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As pessoas com uma forma extremamente rara de HPP chamada pseudo-hipofosfatásia apresentam níveis sanguíneos de fosfatase alcalina normais, em vez de baixos, em análises clínicas de rotina.
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{g_530}{g_528}Causas{/g_528}{/g_530}{x_531} A HPP é causada por mutações no gene ALPL.
Trata-se do único gene que causa a HPP.
Os genes transmitem instruções para a produção de proteínas que têm uma função importante no organismo.
Quando ocorre uma mutação, a proteína pode ser defeituosa, ineficiente ou ausente, como na HPP.
Consoante a função da proteína, um ou mais sistemas de órgãos do corpo podem ficar comprometidos.
O gene ALPL cria (codifica) um tipo de proteína chamada enzima, de nome TNSALP.
As enzimas são proteínas especializadas que decompõem substâncias químicas específicas no organismo.
A TNSALP é essencial para o correto desenvolvimento e saúde dos ossos e dentes, e é abundante no esqueleto, no fígado e nos rins.
As mutações no gene ALPL diminuem a atividade da TNSALP, o que leva, por sua vez, à acumulação de fosfoetanolamina (PEA), piridoxal 5'-fosfato (PLP) e pirofosfato inorgânico (PPi).
O pirofosfato inorgânico é um inibidor da mineralização que controla a entrada de minerais no esqueleto.
Níveis elevados de PPi podem bloquear a entrada de cálcio e fósforo no osso, causando assim níveis elevados de cálcio no sangue e na urina.
De um modo geral, a redução da atividade da enzima TNSALP está correlacionada com a gravidade da HPP (menor atividade da enzima causa uma doença mais grave).
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A HPP pode ser herdada de forma autossómica recessiva (afetando irmãos e irmãs) ou autossómica dominante (afetando várias gerações).
As formas perinatal e infantil da HPP são autossómicas recessivas.
A forma juvenil pode ser autossómica recessiva ou autossómica dominante.
A forma adulta e a odonto-hipofosfatásia são tipicamente doenças autossómicas dominantes, mas raramente autossómicas recessivas.
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As doenças genéticas dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene não funcional é necessária para causar determinada doença.
O gene não funcional pode ser herdado de um progenitor ou pode ser o resultado de um gene alterado (através de mutação) na pessoa afetada.
O risco de passar o gene não funcional de um progenitor afetado para um/a filho/a é de 50% em cada gravidez.
O risco é o mesmo para homens e mulheres.