Hipofosfatasia
La hipofosfatasia (HPP) es una rara enfermedad genética que se caracteriza por la mineralización ("calcificación") deficiente de los huesos y dientes. Los problemas se producen porque la mineralización es el proceso por el cual los huesos y los dientes toman calcio y fósforo necesarios para lograr una dureza y resistencia adecuadas.
La mineralización defectuosa da como resultado huesos blandos y propensos a fracturarse y deformarse. La mineralización defectuosa de los dientes puede derivar en su pérdida. Los síntomas específicos de la HPP son de diversa magnitud y pueden variar enormemente de una persona a otra, algunas veces incluso entre los miembros que la padecen de una misma familia. Existen seis formas clínicas principales de la HPP que van desde una forma "perinatal" (al nacer) extremadamente grave que puede provocar el mortinato, hasta una forma más común ("odonto") asociada únicamente a la pérdida precoz de los primeros dientes (de leche), pero sin anomalías óseas. La HPP se produce debido a los cambios (mutaciones) en el gen ALPL que produce una enzima llamada fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP, por sus siglas en inglés). Tales mutaciones conducen a una baja actividad de esta enzima que debería descomponer una sustancia química llamada pirofosfatasa inorgánica que bloquea la mineralización. Dependiendo de la forma específica, la HPP puede heredarse de forma autosómica recesiva (entre hermanos y hermanas) o de forma autosómica dominante (múltiples generaciones).
Señales y síntomas
La HPP tiene una gravedad notablemente amplia. Las seis formas clínicas más importantes se distinguen principalmente en función de la edad en la que se presentan los síntomas y cuando se realiza el diagnóstico. Por gravedad decreciente, estas formas se denominan perinatal, lactante, infantil (grave o leve), adulta y odontohipofosfatasia.
Generalmente, la gravedad de la HPP está correlaciona con la cantidad de actividad fosfatasa alcalina que permanece en el cuerpo, con una menor actividad enzimática que provoca una enfermedad más grave. Debido a que la gravedad de la HPP es muy variada, es importante hacer notar que las personas que la padecen rara vez presentan todos los síntomas que se describen a continuación, y cada persona afectada es esencialmente única. Algunos niños tienen graves complicaciones en los primeros años; otros tienen una enfermedad leve que puede mejorar durante la vida adulta joven. Los padres deben hablar con el(la) doctor(a) o equipo médico de su hijo(a) sobre los síntomas específicos y lo que puede deparar el futuro.
La HPP perinatal presenta una fosfatasa alcalina muy baja que bloquea notablemente la mineralización esquelética, incluso en el útero. Son característicos los brazos y piernas cortas arqueadas, costillas subdesarrolladas y deformidad torácica. Algunos embarazos terminan en mortinato. Algunos recién nacidos afectados sobreviven por varios días, pero si no reciben tratamiento mueren de insuficiencia respiratoria debido a las deformidades y debilidades del tórax.
La HPP prenatal benigna al nacer es mucho menos grave que la HPP perinatal y presenta extremidades arqueadas. La deformidad esquelética puede identificarse mediante estudios de ultrasonido durante el embarazo. En esta forma, las deformidades esqueléticas mejoran gradualmente después del nacimiento, eventualmente las señales y los síntomas oscilan entre la HPP infantil hasta la odontohipofosfatasia. Es posible que la HPP infantil no presente anomalías perceptibles al nacer, pero las complicaciones se tornan evidentes dentro de los primeros seis meses de vida. El problema inicial puede ser que el bebé no aumente de peso ni crezca conforme lo esperado, lo que se le conoce como "retraso del crecimiento". En algunas ocasiones los huesos del cráneo se fusionan, lo que se conoce como craneosinostosis, que puede provocar una cabeza deformada (braquicefalia). La craneosinostosis también puede incrementar la presión del líquido (líquido cefalorraquídeo) que rodea el cerebro, una condición conocida como "hipertensión intracraneal". Esto puede provocar dolores de cabeza y ojos saltones (proptosis), y puede detectarse en la parte posterior del ojo por la hinchazón del disco óptico (papiledema). Los lactantes que la padecen presentan huesos reblandecidos, debilitados y deformados consistentes con raquitismo. El raquitismo es un término general que se utiliza para designar a las complicaciones debidas a una mineralización esquelética defectuosa durante el crecimiento, con reblandecimiento del hueso y las características deformidades en arco. Puede presentarse el engrosamiento de los huesos en las muñecas y en los tobillos. Los lactantes que la padecen con frecuencia presentan deformidades y fracturas en el tórax y las costillas, predisponiéndolos a la neumonía. Se pueden desarrollar varios grados de insuficiencia pulmonar y dificultades para respirar, que algunas veces progresan hasta una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal. Pueden presentarse episodios de fiebre, así como dolor y sensibilidad en los huesos. La disminución del tono muscular (hipotonía) es característica, por lo que el bebé puede parecer "flácido(a)", algunas veces ocasionado por los altos niveles de calcio en la sangre (hipercalcemia) que también puede provocar vómito, estreñimiento, debilidad, alimentación deficiente y daños al riñón (renal). Pueden producirse convulsiones dependientes de la vitamina B6. En algunas ocasiones la mineralización esquelética mejora de forma espontánea durante la primera infancia, pero de no tratarse, la baja estatura y las deformidades esqueléticas pueden persistir durante toda la vida.
La HPP infantil es muy variable, y deben considerarse las formas graves y leves. Los niños que la padecen algunas veces desarrollan craneosinostosis con hipertensión intracraneal. Las malformaciones esqueléticas pueden tornarse visibles a los 2 o 3 años de edad. Puede producirse dolor de huesos y articulaciones. Usualmente, uno o más dientes de leche se caen antes del quinto cumpleaños. Algunos pacientes son débiles con un retraso en la marcha, y después con una distintiva marcha miopática. Algunas veces se presentan mejoras espontáneas en la vida adulta joven, pero las complicaciones pueden reaparecer durante la mediana edad o la edad adulta tardía.
La HPP adulta tiene una amplia variedad de señales y síntomas. Los hombres y las mujeres que la padecen presentan "raquitismo del adulto" que se le conoce como "osteomalacia", que es el ablandamiento de los huesos en los adultos. El dolor de huesos es común. Los adultos afectados pueden experimentar la pérdida de dientes. Algunos tienen un historial de raquitismo durante la infancia, o pérdida precoz de los dientes de leche.
Pueden producirse fracturas, especialmente "fracturas por estrés" en los pies al principio, o posteriormente "pseudofracturas" en el muslo. Las constantes fracturas pueden provocar dolor crónico y debilidad. Las fracturas de la columna son menos comunes. La inflamación de las articulaciones y el dolor cerca o alrededor de ciertas articulaciones debido a la acumulación de cristales de fosfato de calcio (periartritis calcificada), o una enfermedad llamada condrocalcinosis dentro del cartílago algunas veces daña las articulaciones. Algunas personas que la padecen presentan una artritis repentina y grave llamada seudogota.
La odontohipofosfatasia se caracteriza por la pérdida precoz de los dientes de "leche" durante la niñez o la primera infancia, o la pérdida inesperada de los dientes en algún momento durante la etapa adulta. En este caso, los problemas dentales son un hallazgo aislado sin los problemas óseos característicos de otras formas de HPP.
Las personas que padecen una forma extremadamente rara de HPP llamada seudohipofosfatasia tienen niveles sanguíneos normales en lugar de bajos de fosfatasa alcalina en el laboratorio clínico de rutina.
Causas
La HPP es causada por una mutación en el gen ALPL. Este es el único gen que causa la HPP. Los genes proporcionan instrucciones para elaborar proteínas que desempeñan una función importante en el cuerpo. Cuando se produce una mutación, la proteína puede ser defectuosa, ineficaz o estar ausente, como en la HPP. Dependiendo de la función de la proteína, uno o más sistemas de órganos del cuerpo pueden verse afectados. El gen ALPL crea (codifica) un tipo de proteína llamada enzima de nombre TNSALP. Las enzimas son proteínas especializadas que descomponen sustancias químicas específicas en el cuerpo. La TNSALP es indispensable para el correcto desarrollo y la salud de huesos y dientes, y es abundante en el esqueleto, hígado y riñones. Las mutaciones en el gen ALPL disminuyen la actividad del TNSALP, lo que a su vez provoca la acumulación de fosfoetanolamina (PEA), piridoxal-5- fosfato (PLP) y pirofosfato inorgánico (PPi). El pirofosfato inorgánico es un inhibidor de la mineralización que controla la entra de minerales al esqueleto. Los niveles elevados de PPi pueden bloquear el acceso del calcio y el fósforo a los huesos, y por consiguiente provocar niveles elevados de calcio en la sangre y la orina. En términos generales, la reducción de la actividad de la enzima TNSALP se relaciona con la gravedad de la HPP (menor actividad de la enzima provoca una enfermedad más grave).
La HPP puede heredarse de forma autosómica recesiva (que afecta a los hermanos) o de forma autosómica dominante (que afecta a varias generaciones). Las formas perinatal y lactante de la HPP son autosómicas recesivas. La forma infantil puede ser tanto autosómica recesiva como autosómica dominante. La forma adulta y la odontohipofosfatasia generalmente son trastornos autosómicos dominantes, pero excepcionalmente son autosómicas recesivas.
Los trastornos genéticos dominantes se presentan cuando solo se necesita una sola copia de un gen dañado para provocar una enfermedad en particular. El gen dañado puede ser heredado de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado (mutado) en la persona afectada. El riesgo de transmitir un gen dañado de uno de los padres afectados a uno de sus descendientes es del 50 % para cada embarazo. El riesgo es igual tanto en mujeres como en hombres.
Las enfermedades genéticas recesivas se presentan cuando una persona hereda un gen dañado de cada uno de los padres. Si una persona recibe un gen funcional y uno dañado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen dañado y, por lo tanto, tengan un(a) hijo(a) afectado(a) es del 25 % con cada embarazo. El riesgo de tener un(a) hijo(a) que sea portador(a), como sus padres, es de 50 % con cada embarazo. Las posibilidades de que el(la) niño(a) reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es igual tanto en mujeres como en hombres.