Adult Growth Hormone Deficiency

Deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos

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Diagnóstico de la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos

Hasta hace varios años, la prueba de estimulación de la hormona del crecimiento (GHST), que mide la capacidad de la hipófisis para producir crecimiento, se consideraba la principal prueba bioquímica para el diagnóstico de AGHD. Durante los últimos años, la precisión del GHST para determinar si una persona tiene AGHD ha sido cada vez más cuestionada debido a la variabilidad de las pruebas y la creciente aceptación de que el IGF-I tiene un valor diagnóstico significativo en combinación con el GHST, el fenotipo (físico y mental). características, el historial médico, como se describió anteriormente y una mayor comprensión de que, en ausencia de una causa orgánica claramente definida para AGHD, la fisiología única de cada persona que se evalúa hace que el diagnóstico de AGHD sea complejo y variado.

La deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos (GHD) es un trastorno multifactorial en el que la disfunción pituitaria asociada con los adenomas hipofisarios o su tratamiento juega un papel importante. El concepto de GHD parcial, reconocido por los endocrinólogos pediátricos durante muchos años, se está examinando ahora en adultos para detectar una asociación entre la enfermedad hipotalámica-pituitaria y anomalías metabólicas y antropométricas en personas cuya GH varía desde niveles severos de GHD hasta niveles sin GHD. Sin embargo, la GHD parcial se vuelve más difícil de diagnosticar en presencia de obesidad, edad avanzada y ausencia de déficits adicionales de hormonas hipofisarias.

Los adultos con GHD pueden tener una variedad de signos y síntomas, que incluyen anormalidad en la composición corporal con aumento de la masa grasa (especialmente adiposidad central), disminución de la masa muscular magra, volumen de líquido extracelular, disminución de la fuerza muscular, energía física y resistencia, falta de motivación, letargo. , labilidad (cambios de humor), depresión y deterioro de las funciones cognitivas.

Las pruebas bioquímicas exhaustivas pueden revelar las siguientes afecciones que también son marcadores de AGHD: desequilibrio de lípidos, aterosclerosis, obesidad, aumento del colesterol LDL y reducción de la sensibilidad a la insulina y síndrome metabólico. Una resonancia magnética puede revelar una anomalía estructural o un tumor en el cerebro. Una prueba de función pulmonar puede revelar una capacidad disminuida de los músculos respiratorios pulmonares. Una exploración DEXA (absorciometría de rayos X de energía dual) puede revelar osteoporosis y un mayor riesgo de fractura. Todas esas condiciones son consistentes con AGHD. El hipopituitarismo y la GHD se asocian con una mayor mortalidad.

Las pruebas bioquímicas integrales incluyen inicialmente, entre otras: hemograma completo (CBC) con plaquetas diferenciales, panel metabólico integral, panel de tiroides, IGF-I, HbA1c, hormona luteinizante, hormona folículo estimulante, testosterona, estrógeno (solo para mujeres), DHEAS, androstenediona. Las pruebas bioquímicas también pueden revelar deficiencias de tiroxina, testosterona y esteroides androgénicos (DHEAS y androstenediona), enfermedades y trastornos del metabolismo y defectos genéticos que pueden interferir con la secreción, absorción y utilización de GH e IGF-I.

Cuando el IGF-I es bajo, se justifica realizar más investigaciones para determinar la causa del IGF-I bajo, que puede incluir (1) la prueba de IGF-II y las proteínas de unión a IGF; (2) pruebas de estimulación de la hormona del crecimiento para determinar si la pituitaria tiene la capacidad de producir la hormona del crecimiento; (3) los niveles de zinc, magnesio y selenio, minerales necesarios para el correcto funcionamiento de ciertas enzimas que son esenciales para los procesos metabólicos involucrados con el IGF-I y sus diversas proteínas de unión; y, posiblemente, pruebas de enfermedades y trastornos metabólicos.

El diagnóstico de AGHD suele ser un desafío debido a la ausencia de parámetros de crecimiento como factores diagnósticos adicionales y a los efectos de otros trastornos que los adultos adquieren con el tiempo. Por lo tanto, se necesitan otros marcadores para identificar a los adultos que tienen GHD y que podrían beneficiarse potencialmente de la terapia de reemplazo de GH. Las pautas de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la GHD en adultos incluyen pacientes que tienen evidencia de enfermedad o trastorno hipotalámico-pituitario, pacientes con GHD de inicio en la infancia y pacientes que se han sometido a ablación craneal o tienen antecedentes de traumatismo craneoencefálico. La sospecha de GHD también aumenta en presencia de otros déficits de hormonas hipofisarias. Las pruebas de GHD incluyen la medición de GH al realizar pruebas de estimulación de la hormona del crecimiento (GHST) con agentes provocadores que tienen alta sensibilidad y sensibilidad, incluida, entre otras, la prueba de tolerancia a la insulina (ITT). GHRH más arginina o GHRH y GHRP-6. Los resultados de varios estudios han encontrado que las mediciones de los niveles de GH en suero u orina no estimulados no predicen de manera confiable la deficiencia en adultos. Además, el ITT tiene algunos riesgos potenciales involucrados en su administración y su reproducibilidad es cuestionable, lo que ha impulsado el desarrollo de las pruebas mencionadas anteriormente. Así, en los casos en los que la ITT esté contraindicada o no sea concluyente, la combinación de arginina y GHRH es una alternativa eficaz.

Los signos y síntomas de la deficiencia de la hormona del crecimiento pueden estar enmascarados por la testosterona o la tiroxina, o ser causados por deficiencias de esas hormonas o por otra disfunción hormonal o por trastornos metabólicos. En tales casos, la rhGH puede provocar otras deficiencias hormonales. Por ejemplo, el cortisol, o en combinación con testosterona en los hombres, puede causar policitemia secundaria a través de la hormona eritropietina, lo que resulta en afecciones graves e incluso graves, como hemocromotosis, infarto cardíaco, accidente cerebrovascular y parálisis, y daño hepático. La rhGH también puede estimular la coagulación de la protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada en adultos con GHD. El exceso de GH/rhGH también provoca un aumento significativo del riesgo de cáncer y de recurrencia del cáncer y de la diabetes mellitus.

Por lo tanto, es importante identificar y descartar dichas afecciones antes de diagnosticar y tratar GHD/AGHD. El historial médico del paciente, así como el examen físico, las pruebas bioquímicas y las exploraciones cerebrales apropiadas, son fundamentales para el diagnóstico y tratamiento del paciente con AGHD.

Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos y del hipopituitarismo

El tratamiento actual para la AGHD en los Estados Unidos es la rhGH, que está aprobada como segura y eficaz por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Aunque es fabricada por varios fabricantes, la rhGH contiene una secuenciación de ADN que es idéntica a la GH natural, independientemente del material de origen del que se fabrica. Los procesos de fabricación, el índice de pH (alcalinidad/acidez) de los conservantes contenidos en el diluyente (parte líquida) de la rhGH, las propiedades de almacenamiento y estabilidad, y las tecnologías y dispositivos de administración difieren con cada fabricante. Por lo tanto, con la posibilidad de una bioequivalencia de diferencia mínima entre los productos de rhGH, todos esos productos y sus dispositivos de administración son seguros y eficaces. Generalmente, el tratamiento con rhGH se controla mediante pruebas periódicas a intervalos determinados por el endocrinólogo, cambios en la composición corporal y remodelación ósea y valores de lípidos.

En los primeros años del tratamiento de la AGHD, la dosis de rhGH se dosificaba según el peso corporal, lo que daba como resultado niveles relativamente altos de IGF-I. Según la experiencia de los pacientes en los últimos años, con eventos adversos menores pero agravantes, como edema y dolor en las articulaciones, se ha descubierto que dosis más bajas son eficaces, pero más seguras, con una reducción en los niveles de IGF-I. Además, cuanto mayor es una persona, más sensible es al IGF-I y requiere menos rhGH para alcanzar un nivel seguro y eficaz de IGF-I. La experiencia en el foro de discusión de HGF muestra que para adultos de mediana edad, una dosis de 0,4 mg a 0,8 mg de rhGH al día, y para adultos mayores, una dosis de 0,2 a 0,4, puede ser suficiente para tratar la AGH. Estas estimaciones son consistentes con los regímenes de dosificación que se consideran adecuados en estudios recientes sobre el régimen de dosificación.

Beneficios del tratamiento con hormona de crecimiento recombinante

Una inyección subcutánea diaria de rhGH puede revertir muchos de los síntomas y signos de la deficiencia de la hormona del crecimiento. No se debe pasar por alto que la rhGH, independientemente de su correlación con el IGF-I, tiene importantes beneficios en la eliminación o reducción de la labilidad (altibajos emocionales) y la depresión a niveles relativamente bajos, independientemente de los mg/kg/semana determinados. por el peso de una persona. La experiencia en el foro de discusión sobre HGF muestra que, independientemente del peso, al menos en los adultos, 0,2 mg de rhGH al día pueden eliminar o reducir significativamente la labilidad y la depresión. La fisiopatología de estos resultados positivos parece ser los efectos mediadores y reguladores naturales de la rhGH sobre los neurotransmisores del sistema nervioso central (SNC), que parecen funcionar mejor que los fármacos psicotrópicos. (fisiología natural).

RESULTADOS:
Después de 3 y 6 meses de tratamiento con rhGH en la fase cerrada, se observó una mejora significativa del rendimiento de la atención en comparación con el valor inicial en el grupo de rhGH pero no en el grupo de placebo. Después de 6 meses, las puntuaciones de atención fueron significativamente diferentes entre el tratamiento con rhGH y placebo para la prueba de cancelación de dígitos y marginalmente diferentes para la prueba de seguimiento. Por el contrario, la memoria verbal a largo plazo y la inteligencia no verbal no mejoraron en comparación con el valor inicial durante la terapia y la memoria a corto plazo mejoró tanto en el grupo de GH como en el de placebo después de 3 y 6 meses. Esto se consideró un efecto placebo o de práctica. En la fase abierta se encontró una mejora adicional de la atención en el grupo de GH y el tratamiento posterior con rhGH durante 3 y 6 meses en el grupo de placebo también mejoró significativamente el rendimiento de la atención, respaldando los resultados del grupo de rhGH en los primeros 6 meses del estudio. fase de doble ciego. CONCLUSIÓN: El tratamiento con RhGH parece tener un efecto beneficioso sobre el rendimiento atencional en pacientes adultos hipopituitarias con deficiencia de GH cuando se tratan durante al menos 3 meses. Nuestro estudio no respalda el papel de la GH a la hora de influir en la memoria verbal o la inteligencia no verbal.

La introducción de la hormona del crecimiento (GH) recombinante para el tratamiento de la GHD ha abierto nuevas vías de tratamiento, pero también ha generado preocupaciones sobre posibles efectos metabólicos adversos a largo plazo de la GH, como el efecto potencial de la GH sobre la sensibilidad a la insulina y el deterioro de la Tolerancia a la glucosa. Las investigaciones han demostrado que la GH induce resistencia a la insulina mediante la estimulación de la lipólisis y un cambio concomitante de la oxidación de la glucosa a la oxidación de los lípidos, tanto durante el tratamiento agudo como crónico. Sin embargo, aunque este es un efecto constante de la terapia con GH, no significa per se que conduzca a una tolerancia anormal a la glucosa y diabetes mellitus. Este artículo analiza este y otros posibles efectos metabólicos a largo plazo de la GH y plantea una serie de preguntas que deberán abordarse en futuras investigaciones.

Las anomalías del colesterol LDL parecen mejorar con la reposición de GH incluso si se mantienen dentro del rango de dosis fisiológicas; la mayor mejora se produce en aquellos sujetos con valores iniciales más altos de colesterol total y LDL y en pacientes mujeres con GHD de inicio en la edad adulta en comparación con pacientes masculinos con GHD de inicio en la niñez. Por el contrario, la hipertrigliceridemia no se corrige con la reposición de GH. La mayoría de los informes sugieren que el reemplazo de GH aumenta los niveles de lipoproteína a. Se requerirá observación a largo plazo para determinar si el reemplazo de GH reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en adultos con GHD. Se ha demostrado que la reducción de la masa muscular y la fuerza asociada con la GHD mejora después del reemplazo de GH. El tratamiento con GH también mejora el rendimiento del ejercicio máximo y submáximo en adultos con GHD. Los efectos sobre el metabolismo de las proteínas, el gasto energético y el metabolismo tiroideo en adultos con GHD también son críticos.

El reemplazo de GH tiene un efecto beneficioso a largo plazo sobre la masa y la función muscular en pacientes con GHD de todas las edades, aunque parece haber un mayor efecto en la normalización de la masa y la función muscular en hombres jóvenes y en adultos con GHD de inicio en la edad adulta en comparación con aquellos con GHD de inicio en la niñez. Los resultados también sugieren que el entrenamiento físico concomitante podría mejorar aún más el resultado de la terapia de reemplazo de GH.

Los efectos beneficiosos del reemplazo de rhGH, descritos después del reemplazo de rhGH a corto plazo, se mantienen a largo plazo hasta 7 años.

Comprender los mecanismos por los cuales la GH antagoniza la eliminación de glucosa estimulada por la insulina en el músculo es un importante campo de investigación futuro, con implicaciones para una variedad de condiciones clínicas que van desde la desnutrición hasta la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.

Se concluyó que los individuos con GHD muestran deterioro cognitivo y que esto mejora en cierta medida con el tratamiento con GH.

La mayoría de los estudios disponibles indican que la GHD puede provocar cambios pequeños, pero clínicamente relevantes, en la memoria, la velocidad de procesamiento y la atención. Algunos de estos cambios pueden revertirse mediante el reemplazo de GH, aunque el número de estudios de intervención confiables es limitado. Además de la posible relevancia clínica de la mejoría neuropsicológica después del reemplazo de GH en pacientes con GHD, los hallazgos observados pueden ser de interés para estudios sobre el desempeño neurocognitivo en otras condiciones asociadas con cambios en la actividad del eje somatotrófico y en la comprensión de las causas subyacentes. Mecanismos fisiopatológicos.

Un estudio de adultos con deficiencia de GH encontró que, después de 33 meses de tratamiento con GH, la DMO y el BMC aumentaron en mayor medida en hombres con GHD que en mujeres. También existe una diferencia de género en los aumentos en los niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina I y en los marcadores óseos bioquímicos durante el tratamiento con GH. Se desconoce el motivo de estos hallazgos y el papel de los esteroides sexuales en la determinación de la respuesta a la terapia con GH aún no se ha dilucidado por completo.

Se observó una correlación positiva significativa entre la DMO (puntuaciones z) y la edad en todos los sitios esqueléticos estudiados. En general, pocos pacientes, excepto los menores de 30 años, tenían una masa ósea significativamente reducida (es decir, una puntuación z de DMO inferior a -2); La corrección de la DMO para proporcionar una medida pseudovolumétrica de la DMO sugirió que la estatura reducida de los pacientes más jóvenes puede explicar, al menos en parte, esta mayor frecuencia de puntuaciones z de DMO subnormales. Sin embargo, a pesar de la DMO normal, todavía se puede observar un aumento en la prevalencia de fracturas en adultos mayores con GHD como consecuencia del aumento de caídas relacionadas con debilidad muscular y defectos del campo visual.

Los pacientes con GHD con AO-IGHD y AO-MPHD presentan una expresión clínica similar y responden de manera similar al reemplazo de GH. Los pacientes con CO-IGHD se ven afectados menos gravemente por la GHD que los pacientes con CO-MPHD, pero, sin embargo, ambos grupos muestran un perfil lipídico adverso comparable y una mala calidad de vida y responden favorablemente al reemplazo de GH. Estos hallazgos respaldan el concepto de que la GH por sí sola es responsable de la mayoría, si no de todos, los aspectos metabólicos de los pacientes hipopituitarios que reciben terapia de reemplazo convencional, independientemente de la edad de inicio o la etiología. Como consecuencia, la terapia de reemplazo de GH no sólo tiene un beneficio potencial en pacientes con GHD con déficits hormonales adicionales, sino que también la indicación del tratamiento debe extenderse a pacientes con GHD aislada.

La terapia con GH puede aumentar el metabolismo del cortisol, lo que a su vez puede precipitar insuficiencia suprarrenal en pacientes hipopituitarios que tienen deficiencia parcial de la hormona mensajera pituitaria, la hormona adrenocorticotrópica. Pero la GHD también aumenta la producción de cortisol en tejidos diana clave, incluidos el hígado y el tejido adiposo, lo que provoca resistencia a la insulina y adiposidad visceral. Sin embargo, los efectos beneficiosos de la GH sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con hipopituitarismo pueden ser un efecto indirecto de las alteraciones en el metabolismo del cortisol. Además, la modulación del metabolismo del cortisol por GH/IGF-I puede sustentar la patogénesis de enfermedades comunes como la obesidad central y la osteoporosis idiopática.

Cobertura de seguro médico para la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos

La cobertura del seguro de rhGH para el tratamiento de AGHD es un asunto separado para el diagnóstico de AGHD. En Estados Unidos, muchas compañías de seguros cubren rhGH sólo para AGHD grave, como lo demuestran uno o dos GHST, cada uno con un agente estimulante diferente, con un punto de corte de 5 ng/mL de nGH en cualquiera de las cinco muestras de sangre. tomado durante un período de tres horas, excepto en el caso de panhipopituitarismo, traumatismo o ablación de la hipófisis. En estos últimos casos, la afección, más el IGF-I bajo y los signos y síntomas compatibles con AGHD generalmente son aceptados por las compañías de seguros para la cobertura de rhGH.

Fuente principal de información

Directrices de la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) para la práctica clínica para el uso de la hormona del crecimiento en adultos y niños - actualización de 2003
Actualización de las pautas para el uso de la hormona del crecimiento en niños: Sociedad de Pediatría Lawson Wilkins
Comité de Terapéutica y Medicamentos de la Sociedad de Endocrinología