Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine beeinträchtigte Mineralisierung („Verkalkung“) von Knochen und Zähnen gekennzeichnet ist. Probleme treten auf, weil die Mineralisierung der Prozess ist, durch den Knochen und Zähne das für die richtige Härte und Stärke erforderliche Kalzium und Phosphor aufnehmen.
Defekte Mineralisierung führt zu weichen Knochen, die anfällig für Brüche und Deformitäten sind. Defekte Mineralisierung der Zähne kann zu Zahnverlust führen. Die spezifischen Symptome von HPP sind in ihrer Schwere sehr unterschiedlich und können von Person zu Person stark variieren, manchmal sogar bei betroffenen Mitgliedern derselben Familie. Es gibt sechs Hauptformen von HPP, die von einer äußerst schweren „perinatalen“ (bei der Geburt) Form reichen, die zu einer Totgeburt führen kann, bis hin zu einer häufigeren („odonto“) Form, die nur mit einem frühen Verlust der Milchzähne, aber ohne Knochenerkrankungen verbunden ist. HPP wird durch Veränderungen (Mutationen) im ALPL-Gen verursacht, das ein Enzym namens Gewebe-unspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) produziert. Solche Mutationen führen zu einer geringen Aktivität dieses Enzyms, das eine chemische Verbindung namens anorganisches Pyrophosphat abbauen sollte, die die Mineralisierung blockiert. Je nach spezifischer Form kann HPP autosomal rezessiv (unter Geschwistern) oder autosomal dominant (über mehrere Generationen) vererbt werden.

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Anzeichen und Symptome HPP hat eine bemerkenswert breite Schwere. Die sechs Hauptformen sind hauptsächlich nach dem Alter, in dem die Symptome auftreten und die Diagnose gestellt wird, voneinander getrennt. Nach abnehmender Schwere werden diese Formen als perinatal, infantile, kindliche (schwere oder milde), adulte und odontohypophosphatasie bezeichnet.
Im Allgemeinen korreliert die Schwere der HPP mit der Menge an alkalischer Phosphataseaktivität, die im Körper verbleibt, wobei weniger Enzymaktivität zu einer schwereren Krankheit führt. Da HPP eine breite Schweregradspanne aufweist, ist es wichtig zu beachten, dass betroffene Personen selten alle der unten besprochenen Symptome haben und dass jede betroffene Person im Wesentlichen einzigartig ist. Einige Kinder haben früh im Leben schwere Komplikationen; andere haben eine milde Krankheit, die sich im jungen Erwachsenenalter bessern kann. Eltern sollten mit dem Arzt und dem medizinischen Team ihres Kindes über die spezifischen Symptome und die möglichen zukünftigen Entwicklungen sprechen.

Perinatale HPP hat eine sehr niedrige alkalische Phosphatase, die die Skelettmineralisierung, einschließlich im Mutterleib, deutlich blockiert. Kurze, gebogene Arme und Beine, unterentwickelte Rippen und Brustdeformität sind typisch. Einige Schwangerschaften enden mit einer Totgeburt. Einige betroffene Neugeborene überleben mehrere Tage, aber wenn sie nicht behandelt werden, sterben sie an Atemversagen aufgrund von Deformitäten und Schwäche des Brustkorbs.

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Pränatale benigne HPP bei der Geburt ist viel weniger schwerwiegend als perinatale HPP und zeigt gebogene Gliedmaßen. Skelettdeformitäten können durch Ultraschalluntersuchungen während der Schwangerschaft identifiziert werden. In dieser Form verbessern sich die Skelettdeformitäten nach der Geburt allmählich, wobei die Anzeichen und Symptome schließlich von infantiler HPP bis hin zu Odontohypophosphatasie reichen.
Die infantile HPP kann bei der Geburt keine auffälligen Anomalien aufweisen, aber Komplikationen werden innerhalb der ersten sechs Lebensmonate offensichtlich. Das anfängliche Problem kann das Versagen des Babys sein, an Gewicht zuzunehmen und wie erwartet zu wachsen, was als „Versagen des Gedeihens“ bezeichnet wird. Manchmal verschmelzen die Schädelknochen, was als Craniosynostose bezeichnet wird, was zu einem deformierten Kopf (Brachyzephalie) führen kann. Kraniosynostose kann auch den Druck der Flüssigkeit (Liquor cerebrospinalis), die das Gehirn umgibt, erhöhen, ein Zustand, der als „intrakranielle Hypertension“ bekannt ist. Dies kann Kopfschmerzen und Hervortreten der Augen (Proptose) verursachen und am hinteren Augenbereich durch Schwellung der Papille (Papillenödem) festgestellt werden. Betroffene Säuglinge haben erweichte, geschwächte und deformierte Knochen, die mit Rachitis übereinstimmen. Rachitis ist ein allgemeiner Begriff für die Komplikationen aufgrund einer fehlerhaften Skelettmineralisierung während des Wachstums mit Erweichung der Knochen und charakteristischen Bogenverformungen. Verbreiterte Knochen an Handgelenken und Knöcheln können auftreten. Betroffene Säuglinge haben oft Brust- und Rippenverformungen sowie Frakturen, die sie anfällig für Lungenentzündung machen. In unterschiedlichem Maße können sich pulmonale Insuffizienz und Atembeschwerden entwickeln, die manchmal zu lebensbedrohlicher Ateminsuffizienz fortschreiten. Episoden mit Fieber und schmerzhaften und empfindlichen Knochen können auftreten. Verminderter Muskeltonus (Hypotonie) ist charakteristisch, sodass das Baby „schlaff“ erscheint, manchmal verursacht durch erhöhte Kalziumspiegel im Blut (Hyperkalzämie), die auch Erbrechen, Verstopfung, Schwäche, schlechte Nahrungsaufnahme und Nierenschäden verursachen kann. Vitamin-B6-abhängige Anfälle können auftreten. Manchmal verbessert sich die Skelettmineralisierung spontan in der frühen Kindheit, aber wenn sie unbehandelt bleibt, können Kleinwuchs und Skelettdeformitäten ein Leben lang bestehen bleiben.

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Die kindliche HPP ist sehr variabel, und sowohl schwere als auch milde Formen sollten in Betracht gezogen werden. Betroffene Kinder entwickeln manchmal eine Kraniostenose mit intrakranieller Hypertonie. Skelettmissbildungen können im Alter von 2 bis 3 Jahren sichtbar werden. Knochen- und Gelenkschmerzen können auftreten. Typischerweise fallen ein oder mehrere Milchzähne früher als am fünften Geburtstag aus. Einige Patienten sind schwach mit verzögertem Laufen und dann mit einem ausgeprägten, watschelnden Gang. Manchmal treten spontane Verbesserungen im jungen Erwachsenenalter auf, aber Komplikationen können im mittleren oder späten Erwachsenenalter wieder auftreten.

Auch bei Erwachsenen mit HPP gibt es eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen. Betroffene Männer und Frauen haben „Erwachsenen-Rachitis“, auch „Osteomalazie“ genannt, eine Erweichung der Knochen bei Erwachsenen. Knochenschmerzen sind häufig. Betroffene Erwachsene können Zahnverlust erleben. Einige haben in der Kindheit eine Geschichte von Rachitis oder frühzeitig verlorene Milchzähne.

Frakturen können auftreten, insbesondere „Stressfrakturen“ in den Füßen zu Beginn oder später „Pseudofrakturen“ im Oberschenkel. Wiederholte Frakturen können chronische Schmerzen und Schwäche verursachen. Wirbelsäulenfrakturen sind seltener. Gelenkentzündungen und Schmerzen in der Nähe oder um bestimmte Gelenke aufgrund der Ansammlung von Calciumphosphatkristallen (kalzifizierte Periarthritis) oder einer als Chondrocalcinose bezeichneten Erkrankung im Knorpel schädigen manchmal die Gelenke. Einige betroffene Personen haben plötzliche, schwere Arthritis, die als Pseudogicht bezeichnet wird.

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Odontohypophosphatasie zeichnet sich durch den frühen Verlust von „Milchzähnen“ im Säuglings- oder frühen Kindesalter oder den unerwarteten Verlust von Zähnen im Erwachsenenalter aus. Hier sind die Zahnprobleme ein isolierter Befund ohne die charakteristischen Knochenprobleme anderer Formen von HPP.

Personen mit einer äußerst seltenen Form von HPP, die als Pseudohypophosphatasie bezeichnet wird, haben im routinemäßigen klinischen Labor normale statt niedrige Blutspiegel von alkalischer Phosphatase.

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Ursachen HPP wird durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht. Dies ist das einzige Gen, das HPP verursacht. Gene geben Anweisungen zur Herstellung von Proteinen, die eine wichtige Funktion im Körper haben. Wenn eine Mutation auftritt, kann das Protein fehlerhaft, ineffizient oder abwesend sein, wie bei HPP. Je nach Funktion des Proteins können eines oder mehrere Organsysteme des Körpers beeinträchtigt sein.
Das ALPL-Gen erzeugt (kodiert) eine Art von Protein, das als Enzym namens TNSALP bezeichnet wird. Enzyme sind spezialisierte Proteine, die bestimmte Chemikalien im Körper abbauen. TNSALP ist für die ordnungsgemäße Entwicklung und Gesundheit von Knochen und Zähnen unerlässlich und kommt reichlich im Skelett, in der Leber und in den Nieren vor. Mutationen im ALPL-Gen verringern die Aktivität von TNSALP, was wiederum zur Ansammlung von Phosphoethanolamin (PEA), Pyridoxal-5'-phosphat (PLP) und anorganischem Pyrophosphat (PPi) führt. Anorganisches Pyrophosphat ist ein Hemmstoff der Mineralisierung, der den Mineralieneintritt in das Skelett kontrolliert. Erhöhte PPi-Spiegel können die Aufnahme von Calcium und Phosphor in den Knochen blockieren und dadurch erhöhte Calciumspiegel im Blut und Urin verursachen. Im Allgemeinen korreliert die Verringerung der TNSALP-Enzymaktivität mit der Schwere der HPP (weniger Enzymaktivität verursacht eine schwerere Krankheit).

HPP kann autosomal-rezessiv (betreffend Geschwister) oder autosomal-dominant (betreffend mehrere Generationen) vererbt werden. Die perinatale und die infantile Form der HPP sind autosomal rezessiv. Die kindliche Form kann entweder autosomal rezessiv oder autosomal dominant sein. Die adulte Form und Odontohypophosphatasie sind typischerweise autosomal dominante Störungen, aber selten autosomal rezessiv.

Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine einzige Kopie eines nicht funktionierenden Gens erforderlich ist, um eine bestimmte Krankheit zu verursachen. Das nicht funktionierende Gen kann von einem der Elternteile vererbt werden oder das Ergebnis eines veränderten (mutierten) Gens im betroffenen Individuum sein. Das Risiko, das nicht funktionierende Gen von einem betroffenen Elternteil auf ein Kind zu übertragen, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50%. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn ein Individuum von jedem Elternteil ein nicht funktionierendes Gen erbt. Wenn eine Person ein funktionierendes Gen und ein nicht funktionierendes Gen für die Krankheit erhält, wird die Person Träger der Krankheit sein, zeigt jedoch normalerweise keine Symptome. Das Risiko, dass zwei Trägereltern beide das nicht funktionierende Gen weitergeben und daher ein betroffenes Kind haben, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25%. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger ist, liegt bei jeder Schwangerschaft bei 50%. Die Chance, dass ein Kind funktionierende Gene von beiden Elternteilen erhält, beträgt 25%. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.